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Achalasie-Konsortium

Herzlich Willkommen bei arc, dem achalasia risk consortium

Das Ziel des achalasia risk consortium „arc“ ist die Erforschung der genetischen Ursachen der Achalasie. Damit soll der Bogen (“arc“) zwischen Wissenschaft und Klinik geschlossen werden.

 

arc ist eine europäische Initiative von Ärzten und Naturwissenschaftlern, die in Krankenhäusern und großen Arztpraxen in Deutschland, Belgien und Italien arbeiten, und denen es um ein vertieftes Verständnis der molekularen Ursachen der Achalasie geht. Hierfür finden die neuesten molekulargenetischen, zellbiologischen und bioinformatischen Methoden Anwendung. Aus den gewonnenen Forschungsdaten könnten sich in Zukunft neue Ansätze für die Diagnostik und Behandlung der Achalasie ergeben.

Mit der vorliegenden Homepage möchten wir Sie ausführlich über arc, die Achalasie und die Ziele unserer Forschung informieren. Wir hoffen, möglichst viele Menschen mit der Internetpräsentation zu erreichen, da der Erfolg unserer wissenschaftlichen Bemühungen maßgeblich von der Anzahl an Personen abhängt, die an einer Achalasie leiden und an der Studie teilnehmen.

Prof. Dr. med. Ines Gockel, MBA

Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig

Die Ziele von arc

Die Ziele des achalasia risk consortium (arc) liegen in der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen der Achalasie. Die Aufklärung der krankheitsrelevanten Vorgänge könnte langfristig zur Entwicklung kausal wirkender Medikamente führen. Darüber hinaus könnten Biomarker entwickelt werden, die eine bessere Prävention für Risikopersonen und Prognose für Betroffene zulassen. Der entscheidende Schritt bei der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen könnte in der Identifikation der genetischen Risikovarianten liegen. Anschließend könnte untersucht werden, welche gemeinsamen zellulären Pathways von den Risikogenen betroffen sind. Als Pathways bezeichnet man die Netzwerke der auf zellulärer Ebene miteinander interagierenden Proteine bzw. Eiweiße, die das Produkt der Gene darstellen. Die Kenntnis solcher Achalasie-relevanten Pathways wäre ein großer Schritt bei der Erforschung der Ursachen der Achalasie.

Bei der Achalasie handelt es sich um eine multifaktorielle Krankheit, an der genetische Faktoren beteiligt sein werden (siehe Genetische Architektur der Achalasie). Die Strategien für die Analyse multifaktorieller Krankheiten haben sich mit den technischen Fortschritten und konzeptionellen Vorstellungen über die zugrundeliegenden Dispositionsgene fortlaufend geändert. Seit etwa 5 Jahren können multifaktorielle Krankheiten erstmals durch sog. genomweite Assoziationsanalysen (GWAS) erfolgreich aufgeklärt werden. Im Rahmen von arc planen wir die Durchführung dieser modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethode. Sie wurde bislang bei der Erforschung der Ursachen der Achalasie noch nicht eingesetzt.

Mehr erfahren

Genetische Assoziationsanalysen werden an großen Kollektiven von betroffenen Personen und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt (sog. Fall-Kontroll-Untersuchungen). Es wird untersucht, ob ein bestimmtes Allel einer genetischen Variante häufiger bei Patienten als bei Kontrollen vorkommt (siehe Abbildung und Der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms). Liegen signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor, stellt das bei den Patienten überrepräsentierte Allel den genetischen Risikofaktor dar. Durch die zunehmende Aufklärung der genetischen Variabilität im menschlichen Genom und die Entwicklung von Hochdurchsatztechnologien für die Typisierung bzw. Analyse von genetischen Varianten sind Assoziationsanalysen seit etwa 5 Jahren erstmals systematisch bzw. genomweit möglich geworden. Bei diesen genomweiten Assoziatinsanalysen (GWAS) handelt es sich um die derzeit modernste Methode zur Aufklärung multifaktorieller Krankheiten. Dabei werden bis > 1 Mio. genetische Varianten, die in konstantem Abstand über das Genom verteilt liegen, in Fall-Kontroll-Kollektiven untersucht. GWAS stellen den ersten Durchbruch bei der Analyse multifaktorieller Krankheiten dar und haben zur Genidentifikation bei einer Vielzahl von Erkrankungen geführt (siehe Catalog of Genome-Wide Association Studies). Allerdings müssen GWAS an relativ großen Fall-Kontroll-Kollektiven durchgeführt werden (zum Beispiel > 1.000 Patienten und > 1.000 Kontrollen), damit die krankheitsverursachenden Allele sicher identifiziert werden können. Jede einzelne Risikovariante ist nämlich auch bei gesunden Kontrollpersonen vorzufinden.

In schon naher Zukunft wird das Next Generation Sequencing (NGS) das modernste molekulargenetische Verfahren für die Analyse multifaktorieller Krankheiten darstellen und die Komplettsequenzierung (Bestimmung der Abfolge bzw. der Sequenz der Basen) des gesamten Genoms von größeren Kollektiven erlauben (siehe Der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms). Sofern Risikovarianten multifaktoriellen Krankheiten zugrunde liegen, die sich mit GWAS nicht identifizieren lassen, können sie durch das NGS gefunden werden. Dabei handelt es sich zum Beispiel um kleinste Deletionen oder Duplikationen (Verluste oder Verdopplungen) der DNA. Durch das NGS können diese Veränderungen in etwa 2-3 Jahren ebenfalls systematisch bzw. genomweit erfasst werden. Im Rahmen des Konsortiums möchten wir frühestmöglich NGS-Untersuchungen bei der Achalasie durchführen.

Mit der Identifikation der Risikogene endet unser Forschungsvorhaben jedoch nicht. Detektierte Risikogene sind die Voraussetzung, um die Achalasie-relevanten Pathways durch anschließende zellbiologische und bioinformatische Analysen zu identifizieren. Hierbei handelt es sich um eine interdisziplinäre Forschungsarbeit, an der viele unterschiedliche Fachdisziplinen beteiligt sein werden (unter anderem Pathologen, Biologen und Pharmakologen) und die langfristig zu einer Verbesserung der Therapie und Diagnostik führen wird. Für die erfolgreiche Genidentifizierung sind aber – wie bereits dargestellt – große Patienten- und Kontrollkollektive notwendig. Daher liegt das wichtigste Ziel von arc zunächst darin, eine möglichst große Anzahl betroffener Personen für die geplanten Untersuchungen zu gewinnen. Demgegenüber verfügt arc bereits über große Kollektive von gesunden Kontrollen, die sich bereit erklärt haben, an einer GWAS bzw. NGS-Analyse teilzunehmen.